Haçlı seferleri döneminde Edirne Kalesi önemini daha çok korumuş ve kale Haçlıların bir durak yeri olarak nüfusu epeyi artarak, burası Bizans ve Haçlılar arasında çekişme konusu ve dini merkez olmuştur. Ortaçağ sonlarına doğru Thema adı altında Garnizon-Vilayet olarak Edirne Kalesi aynı zamanda Balkan yarımadasının önemli ticaret (kumaş) merkezi niteliğini XIII. yüzyıla kadar devam ettirmiştir.

1361’de Edirne Kalesi’nin Türkler tarafından alınmasıyla Kaleiçi yerleşimi gayrimüslimlere bırakılmış. Burada Bizans halkı, Cenevizliler ve Yahudiler oturmaktaydı. Kaleiçi’nde Bizans döneminde 10 mahallede yaklaşık 15 bin nüfus vardı. Bizans Kiliseleri ve Tekfur Sarayı da yine buradaydı. Ermenilerin Kaleiçi’ne gelmesi 16. yüzyılın sonlarına rastlar. Horozlu Bayırı ve Kaleiçi’ne yerleşen Ermenilerin taş işçiliği ve yapı ustalığı konusundaki yetenekleri buralardaki yapılaşmaya büyük ölçüde yansımıştır.

Kent 1365 yılında Osmanlı Devletine başkent olduktan sonra hızla gelişmeye başlamıştır. Kentin büyük ve bayındır bir şehir olması ise II.Murad devrinde (1421-1444,1446-1451) gerçekleşmiştir. Bu devirde Bedesten, Üç Şerefeli Cami gibi birçok anıtsal yapı inşa edilmiştir.

17.yy’da I.Ahmet’ten (1603-1617) başlayarak kente ilgi daha da artmıştır. Bu dönemde Ekmekçioğlu Kervansarayı, Tunca Köprüsü, Havlucular Hanı ve sebili gibi önemli yapılar inşa edilmiştir.

Evliya Çelebi’nin gezisi ‘de 17.yy dadır. Seyahatname ’sinde; Kaleiçi’nin 6 kapısı bulunduğunu, 260.000 metrekare alanı çevrelediğini ve Kaleiçi’nde bağ, bahçe olmadığını satranç tahtası gibi açılmış 360 adet kaldırım döşeli yol bulunduğunu yazmaktadır.

1702 yılındaki yangında bazı kiliseler ile yeniçeri kışlası yanmıştır. 1751 yılında olan büyük depremde ise pek çok konut ve anıtsal yapı yıkılmış, bunlardan birçoğu onarılamamıştır.

Bakımsızlıktan kale kendi kendine çökmeye başlayınca 1867’de Vali Hurşit Paşa tarafından kale duvarlarının yıktırılarak taşlarının ve yerlerinin satılması ve elde edilen paralarla hastane vb. onarım işleri yaptırılması yolunda karar alınmış ve kale yıktırılmıştır. 1893’te ise tarihi değeri göz önüne alınarak yıktırılma işi durdurulmuştur.

Ocak 1803 tarihinde Arda, Meriç ve Tunca nehirleri taşarak yakın çevresindeki yüzlerce evi yıkmıştır. Kentin çevre ile bağlantısını koparan taşkın sonrasında suların donduğu ve nehir taşkınlarından 1829’da ve 1877-78 yıllarında Ruslar kenti ele geçirmişlerse de imzalanan antlaşmalarla daha sonra Osmanlılara bırakmışlardır. İşgal sonrası zararlar kapatılmaya çalışılmışsa da kent gerilemeye başlamış ve birçok bölgesi yakılıp yıkılmıştır.19.yüzyıl sonuna kadar 1500’den fazla evin yıkıldığı kaynaklarda belirtilmektedir.

1903 yılında (bazı kaynaklarda 1905) yerleşimi tümüyle bozan Kaleiçi yangınından sonra, imar planı yapılmıştır. Son yangına ilişkin 2.Abdülhamit albümünde yer alan bir fotoğraf Kaleiçi’nde yalnız baca ve bazı duvar parçalarının ayakta kalabildiği bir viraneye döndüğünü belgelemektedir. Günümüzde yangınlık olarak ta bilinen bu alanda yangın günlerce sürmüştür. Edirne kentinin en eski yerleşim yerini oluşturan Kaleiçi’nde yer alan tarihsel konutların tümünün inşa edilişi bu tarihten sonradır ve yörede yaşamış olan azınlıkların konutlarıdır.